从专利看青蒿素类化合物的新用途
发布时间:2020/2/12 15:50:17来源:中国知识产权报/国家知识产权战略网分享到

  去年,屠呦呦团队的科研人员在对青蒿素的深入研究中,发现了该物质针对红斑狼疮的独特效果。屠呦呦介绍,根据现有临床探索,青蒿素对盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮有明显疗效。“东方神药”青蒿素这一历史性突破再一次震惊世人。

  系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病,被称为“不死的癌症”。目前,SLE病因尚不明确,据研究可能与免疫异常、环境因素、遗传等多因素相关。目前还没有根治的药物或其他干预手段。屠呦呦团队发现,双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮存在有效性趋势,I期临床试验结果显示对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率达90%、80%,目前处于II期临床阶段。

  那么“东方神药”青蒿素还有哪些新用途可以再创奇迹,值得研究人员进一步挖掘呢?截至目前,笔者通过相关专利检索发现,青蒿素类化合物的用途相关技术仍然处于快速成长期,未来几年或几十年可能迎来技术成熟期,也将是专利增长最快速、竞争更激烈的时间段。

  通过对该领域全球主要申请人进行排序可知,大部分专利申请来自中国研发机构或中国制药企业,其中中国科学院以39件专利申请位列榜首,上海交通大学以及昆药集团紧随其后,足见中国研发人员对“东方神药”青蒿素的偏爱。国外研究机构主要是美国华盛顿大学等,制药巨头仅有赛诺菲涉及较多。

  通过对相关专利申请的IPC分类号进行统计可知,围绕着青蒿素类化合物用途相关专利申请的分类号前五名依次为:A61P33/00(抗寄生虫药)、A61P35/00(抗肿瘤药)、A61P31/00(抗感染药)、A61P1/00(消化疾病药)、A61P37/00(免疫疾病药)。除了目前熟知的用于治疗疟疾的用途外,青蒿素类化合物还被发现用于治疗癌症、细菌感染、消化道疾病以及免疫或过敏性疾病等多种用途。

  治疗肿瘤相关疾病的应用

  近年来,青蒿素类化合物的抗肿瘤活性是围绕青蒿素的一个研发热点,国内外多家科研院校及制药公司均对其普适性抗肿瘤活性进行了深入研究。美国华盛顿大学公开了一系列青蒿素衍生物,用于治疗癌症等疾病,具有低毒高效的药理活性(公开号:WO2007112451A2)。美国密西西比大学提供了一种青蒿素类二聚体衍生物,用于治疗癌症和抗疟(公开号:WO2004034976A2),法国赛诺菲公司同样公开了青蒿素衍生物的二聚物,用作抗癌剂(公开号:WO2007116135A1)。美国乔治敦大学发现了青蒿素在治疗致癌病毒诱导的肿瘤和治疗病毒感染中的应用(公开号:CN103393672A)。

  中国科学院上海药物研究所公开了一系列青蒿素类衍生物,如青蒿素或脱氧青蒿素的11位或12位取代的衍生物(公开号:CN1087638A),含氮杂环基的青蒿素衍生物(公开号:CN1296009A),含氮原子的青蒿素二聚体(公开号:CN102153564A)。上述青蒿素类衍生物均具有多种生物活性,如抗寄生虫病、抗艾滋病及其相关病、抗癌、免疫调节等方面的活性。沈阳药科大学公开了一系列青蒿素类衍生物,该类化合物通过诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制而具有较好的抗癌活性(公开号:CN101580510A、CN102010421A、CN102010422A、CN103113386A)。重庆大学公开了一种采用糖基修饰的水溶性青蒿素衍生物,对正常细胞无毒副作用,具有潜在成药前景(公开号:CN101293889A)。

  由此可见,通过对9,10位结构修饰、成二聚体,以及部分甲基卤化等方式,青蒿素类衍生物在杀伤癌细胞的同时对正常细胞的毒性较小,能够通过抗增殖、抗转移、抗血管生成及调节肿瘤微环境等多条途径达到抗癌功效,具有广谱抗癌能力。此外,青蒿素类衍生物在肿瘤的联合治疗中与传统化疗抗癌药物也可以起到协同增效的作用,具有极其广泛的应用前景。

  治疗自身免疫相关疾病的应用

  屠呦呦团队公开了一种含有双氢青蒿素的药物组合物,是治疗红斑狼疮和光敏性疾病的有效药物(公开号:CN1266683A)。中国科学院上海药物研究所公开了一类水溶性青蒿素衍生物具有明显的免疫抑制活性作用,可用于治疗人体免疫功能亢进引起的疾病(红斑狼疮、类风湿关节炎,多发性硬化症等自身免疫性疾病)(公开号:CN1900081A、CN1814601A)。中国药科大学公开了一种羟基双氢青蒿素衍生物,用于治疗自身免疫性疾病(公开号:CN105037384 A),并公开了作用机制为四种具体双氢青蒿素类衍生物均可通过抑制NF?κB信号通路的激活,下调TNF?α、IL?1β水平发挥抗炎作用(公开号:CN109134491A)。南开大学提供了一种青蒿素类衍生物在治疗或辅助治疗自身免疫性甲状腺疾病的用途,对Graves病、慢性淋巴性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎)或产后甲状腺炎有较好的治疗效果(公开号:CN107213149A)。

  治疗细菌感染、抗真菌、抗病毒的应用

  瑞士埃皮法姆有限责任公司公开了青蒿素酯及其衍生物用于治疗良性色素斑(痣)和抗真菌感染(公开号:WO2007045116A8)。美国凯敏食品公司公开了青蒿素及其类似物在治疗丙型肝炎病毒感染中的应用(公开号:CN1711091A)。西南大学公开了双氢青蒿素与克林沙星的偶联物,对结核分枝杆菌标准敏感株、临床分离敏感株、部分临床分离耐药菌的抑制效果均强于单独的双氢青蒿素和克林沙星,可用于制备抗结核药物(公开号:CN104418864A)。

  治疗神经性相关疾病的应用

  中国药科大学发现了青蒿素及青蒿琥酯具有抑制Aβ42产生的作用,用于治疗阿尔茨海默病(公开号:CN102846597A)。中山大学中山眼科中心公开了青蒿素及其衍生物可作为神经保护药用于预防和治疗各种神经性疾病,如各种神经退行性疾病、急慢性神经变性疾病、神经性眼病等(公开号:CN103948585A)。中国人民解放军第三军医大学第一附属医院提供了青蒿琥酯在治疗、预防中枢神经损伤的用途(公开号:CN104523679A)。南昌大学公开了青蒿素在神经病理痛中的应用(公开号:CN106309433A)。

  治疗心脑血管相关疾病的应用

  上海交通大学公开了一种青蒿琥酯和熊果酸的中药组合物,可用于制备降血脂药物(公开号:CN101507727A),还公开了青蒿素、青蒿琥酯、二氢青蒿素或蒿甲醚在制备抗动脉粥样硬化以及高血脂药物中的用途(公开号:CN103230392A、CN104398505A)。复旦大学发现了蒿甲醚在制备促进脂肪分解和改善糖代谢制剂中的用途(公开号:WO2017193824A1)。

  治疗寄生虫相关疾病的应用

  除了熟知的寄生虫疟原虫的防治,德国拜尔公司公开了C-10取代的青蒿素衍生物,用于治疗新孢子虫病和球虫病(公开号:WO0004024A1)。

  治疗镇痛抗炎相关疾病的应用

  西南大学发现青蒿素的镇痛机制与降低小鼠血清中NO、阿片受体有关,与单胺类神经递质去甲肾上腺素NE无关,因此青蒿素可用于制备镇痛抗炎的药物(公开号:CN107998126A)。

  通过以上的专利技术分析,我们可知“东方神药”青蒿素类化合物除了具有抗疟活性以外,还具有抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病、防治神经性疾病、防治心脑血管疾病、细菌感染、抗真菌、抗病毒等多种新用途,相信随着科研人员对青蒿素类化合物研究的不断深入,青蒿素类化合物一定会具有更广阔的应用前景,具备更高的市场价值,为人类健康事业贡献出更多力量,把我国传统医药的优势充分地发挥出来,真正变成生产力,走向世界,造福世人。 孙 静

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